Iglesia Catedral Cartagena de Indias tuvo su primera Catedral en el año 1537, en la actual Calle del Coliseo, siendo un modesto edificio de palma y cañas consumido por un pavoroso incendio en 1552. El siniestro obligó a las autoridades a hacer otra construcción con materiales más duraderos como la piedra y la madera, en el sitio que actualmente ocupa. El altar mayor es una obra completamente tallada en madera con acabado dorado. El maestro mayor de la ciudad, Simón González, hizo sus planos originales y dirigió gran parte de la construcción, la cual transcurrió entre los años 1577 y 1612.

La historia de la construcción de la Catedral está llena de episodios accidentados, en los cuales hubo falta de recursos económicos y derrumbes de las obras, así:

En 1586, cuando la obra estaba casi concluida, el Corsario inglés Sir Francis Drake se apoderó de Cartagena, y para obligar a la ciudad a pagar rescate destruyó tres arcos de la iglesia mayor.

En la noche del 7 de agosto de 1600, cuando por segunda vez la iglesia estaba prácticamente terminada, "sin huracán ni terremoto", se vino a bajo la nave mayor y una nave lateral. El maestro González fue enjuiciado por este accidente.

De acuerdo con el testimonio del historiador Donaldo Bossa, la Catedral se mantuvo intacta en su estructura colonial hasta 1896, cuando Monseñor Eugenio Biffi ordenó la construcción del Palacio Arzobispal en los terrenos del cementerio: posteriormente el sucesor Pedro Adán Brioschi ordenó agregar un tercer piso al palacio y cubrir con estuco la fachada del edifico.

A todo ello se le agregó la construcción del actual campanario, desapareciendo así la torre original. Sin embargo, estas reformas no han acabado con el edificio original de la iglesia, y por el contrario, el estuco le fue retirado de la fachada, volviendo a su estado original.