La denominación Calle del Colegio tiene que ver con el Real Colegio de San Carlos Borromeo, y a la vecina, dando la vuelta por la derecha, Calle de la Portería del Colegio. El colegio ocupó el enorme local del Hospital de San Juan de Dios.

Esta calle cartagenera es la calle teatral por excelencia, por haber funcionado en ella los dos primeros establecimientos para espectáculos públicos.El primero que perduró hasta pasada la mitad del siglo XIX, se llamó Teatro del Coliseo. En esta época la calle fue llamada Calle del Teatro y después de 1874 cuando se levantó el Teatro Mainero, la gente llamó a la Calle del Coliseo, nombre que ha perdurado hasta nuestros días.

En ella se levantó la primera catedral, de palma y bahareque, de Cartagena, trasladada hacia fines del siglo XVI a donde se encuentra actualmente.